醫(yī)脈通導讀
?本項隨訪達20年的縱向研究顯示，抗精神病藥維持治療可降低首發(fā)精神分裂癥患者的死亡率，還可顯著降低復(fù)發(fā)風險，尤其是長期用藥時。
作者認為，至少對于大部分首發(fā)精神分裂癥患者而言，長期抗精神病藥維持治療是有益的，停藥務(wù)必慎重，尤其是已經(jīng)進行了較長時間的維持治療后。
作者：René S. Kahn, M.D., Ph.D. 紐約伊坎醫(yī)學院精神科
抗精神病藥針對精神分裂癥的療效毋庸置疑。然而近些年來，長期使用抗精神病藥預(yù)防復(fù)發(fā)是否利大于弊，正在受到越來越多的質(zhì)疑，包括長期用藥的安全性，藥物對腦結(jié)構(gòu)的影響，甚至包括預(yù)防復(fù)發(fā)及再入院的療效。
上述質(zhì)疑來自一些研究發(fā)現(xiàn)：對于某一亞組的精神分裂癥患者而言，抗精神病藥減量或完全停藥不僅無害，甚至可以改善功能轉(zhuǎn)歸。然而，這些數(shù)據(jù)通常來自小規(guī)模的實用性研究，且可能受到方法學問題的影響，包括減停藥物時未使用盲法，以及治療決策由醫(yī)生靈活決定而未遵循研究方案等。并且，這些研究的受試者往往并非局限于精神分裂癥患者，而是廣義上的精神病性障礙患者，進而可能影響結(jié)果的外推性。
事實上，有關(guān)抗精神病藥治療精神分裂癥的利弊權(quán)衡，包括預(yù)防復(fù)發(fā)，以及對軀體健康及腦結(jié)構(gòu)的影響，目前證據(jù)仍較為缺乏。例如，盡管抗精神病藥已經(jīng)問世超過半個世紀，但很多重要的、與臨床高度相關(guān)的問題仍未得到解決。其中一個問題是：
如果精神分裂癥患者已經(jīng)患病多年，抗精神病藥維持治療能否（繼續(xù)）帶來獲益。
很多人認為，在病程的中后期，抗精神病藥預(yù)防復(fù)發(fā)的效應(yīng)會有所減弱，或者說，此時患者用藥的需求已經(jīng)不那么強烈，但這些觀點并無相關(guān)研究加以支持。事實上，大部分指南也只針對患病后的最初5年給出了維持治療建議，此后是否治療、如何治療則甚少提及。
研究簡介
日前，Tiihonen等于《美國精神病學雜志》發(fā)表了一項研究，對兩個高度重要的問題進行了探討：1. 首發(fā)精神分裂癥患者患病5年之后，是否還需要使用抗精神病藥預(yù)防復(fù)發(fā)，包括那些現(xiàn)階段狀況良好的患者；2. 抗精神病藥對首發(fā)精神分裂癥患者的死亡率有何影響。鑒于有人認為，持續(xù)使用抗精神病藥可能升高精神分裂癥患者的死亡率，后一個問題尤其具有臨床意義。
（背景閱讀：挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念：首發(fā)精神分裂癥何時停藥更安全？）
該研究納入了1996-2014年間芬蘭首次因精神分裂癥入院的患者，超過8,700名未使用抗精神病藥者接受了最長20年的隨訪。通過鏈接醫(yī)院住院處與全國性藥物登記處的數(shù)據(jù)，研究者得以探討首發(fā)精神分裂癥患者停藥與日后再入院或死亡（即「治療失敗」）的相關(guān)性，包括此前抗精神病藥治療時間對結(jié)果的影響。換言之，研究者探討了首發(fā)精神分裂癥患者的維持治療時間與日后復(fù)發(fā)風險的相關(guān)性。
整個隨訪期內(nèi)，停用抗精神病藥后患者的入院風險升高。這一發(fā)現(xiàn)并不令人意外。與直覺相悖的新發(fā)現(xiàn)在于，隨著此前抗精神病藥治療時間的延長，患者在停藥后的相對復(fù)發(fā)風險也在升高。具體而言，持續(xù)使用抗精神病藥者的再入院風險最低，隨后是出院后立即停藥的患者；當患者用藥至少5年后再停藥，治療失敗的風險可升高至持續(xù)用藥者的7倍，如圖1。事實上，對于首發(fā)精神分裂癥患者而言，維持治療的時間越長，停藥后的復(fù)發(fā)風險越高。
圖1 各停藥組相比于匹配對照的治療失敗風險（Tiihonen J, et al. 2018）
另一方面，抗精神病藥可降低首發(fā)精神分裂癥患者的死亡率。這一發(fā)現(xiàn)也在意料之中。然而，本項研究是首項基于縱向數(shù)據(jù)、針對未用藥首發(fā)患者探討這一課題的研究。研究者將8,700名患者分為出院后從未用藥（N=3,217）及用藥（N=4,217）兩組，后一組又被進一步分為出院1年內(nèi)停藥及持續(xù)用藥者。分析顯示，從未用藥者的死亡風險是持續(xù)用藥者的2倍以上，出院后1年內(nèi)停藥者的死亡風險也比持續(xù)用藥者高74%。
討論
一些人會認為，維持治療時長與復(fù)發(fā)風險的相關(guān)性與多巴胺受體超敏有關(guān)——多巴胺受體拮抗劑長期治療可導致多巴胺受體超敏，此時一旦停藥，患者即可能復(fù)發(fā)。然而研究者指出，研究中大部分的復(fù)發(fā)并非出現(xiàn)于停藥后6個月內(nèi)，而是發(fā)生在更晚的時間；如果復(fù)發(fā)是由多巴胺受體超敏所致，這種復(fù)發(fā)往往發(fā)生于停藥后不久。
本項研究有助于平息有關(guān)抗精神病藥治療首發(fā)精神分裂癥的爭議：結(jié)果明確顯示，抗精神病藥維持治療可降低而非升高首發(fā)患者的死亡風險，還可降低復(fù)發(fā)風險，尤其是長期使用。由于本項研究僅納入了未用藥的首發(fā)精神分裂癥患者，其臨床意義更進一層，因為此時醫(yī)生并無既往治療經(jīng)歷可供參考，而是需要自己做出治療決策，包括治療多長時間。本項研究可能使得這個決策過程相對容易一些。
總而言之，正如研究者所說：「長期抗精神病藥維持治療對于大部分首發(fā)精神分裂癥患者是有益的?！箤τ谂R床而言，這是一個及時而有用的信息。
文獻索引：Kahn RS. On the Continued Benefit of Antipsychotics After the First Episode of Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2018 Aug 1;175(8):712-713. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18060639.